02_2019 „Das Aus der Aducanumab Studie – Gibt es noch Hoffnung auf eine Alzheimerimpfung?“

2015 berichteten wir hier bereits von Aducanumab, der damaligen großen Hoffnung in der Alzheimerforschung (dazu auch EBD Artikel 03_2015 "Wissenschaftler begeistert – Hoffnung auf Alzheimerimpfung"). Nun, drei Jahre später, die Ernüchterung: Die Firma Biogen verkündet, die Phase-III-Studien mit Aducanumab einzustellen und zerschlägt die Hoffnung vieler Betroffener auf eine zeitnahe Therapie.

Herr Professor Haass, sind Sie vom Scheitern des Antikörpers Aducanumab überrascht und warum denken Sie ist der Wirkstoff, trotz den vielversprechenden Ergebnissen früherer Studien, letztendlich in der Phase III gescheitert?

So richtig überrascht bin ich nicht, aber natürlich hatte man große Hoffnung, dass dieser Therapieansatz klappt.
Allerdings gab es von vornherein ein großes Problem. Die Idee war, Patienten mit möglichst leichter Symptomatik, also ohne starke Demenz, in die Studie aufzunehmen. Mit Hilfe eines Biomarkers (dazu auch EBD Artikel 03_2016 "Was sind Biomarker?") wurde dabei untersucht, ob in den Patienten bereits Amyloid-Ablagerungen vorhanden waren. Zeigten die Patienten ein Signal für diese Ablagerungen, wurden sie in die Studie aufgenommen. Dies spricht jedoch dafür, dass bereits zu diesem Zeitpunkt das Gehirn der Patienten irreversibel geschädigt war. Für eine Behandlung, egal mit welchem Medikament, folglich viel zu spät. Denn wir wissen, dass die Krankheit bereits 20 bis 30 Jahre bevor der Arzt überhaupt eine Symptomatik feststellen kann, im Gehirn voranschreitet.

Natürlich stehen die Firmen unter immensem Druck, trotzdem ist es ein großer Fehler, dass man bei den Alzheimer-Studien schneller vorangehen will, als vielleicht gut wäre. Hätte man nicht vorher vielleicht eine kleinere Studie machen sollen?

Leider kannte man vor einigen Jahren noch keine Biomarker, welche die Zerstörung des Gehirns anzeigen. Nun kennt man einen solchen Biomarker und müsste unbedingt untersuchen, ob diese auch durch Aducanumab reduziert wurde. Damit könnte man schauen, ob die Neurodegeneration verlangsamt würde – wenn auch zu spät um den Gedächtnisverlust zu heilen.  Dies würde dann zumindest zeigen, dass man am richtigen Zielmolekül arbeitet.

Was bedeutet das Scheitern von Aducanumab für die Amyloid Hypothese?

Man liest gerade pausenlos in den Zeitungen, dass die Amyloid-Hypothese (dazu auch EBD Artikel 02_2018 "Ist es Zeit für ein Umdenken in der Alzheimer Forschung?") falsch ist, weil Medikamente gegen das Amyloid keine Wirkung zeigen. Hier besteht jedoch wieder dasselbe Problem, wie eben schon besprochen: Das Medikament kommt zu spät, ist aber nicht gegen das falsche Zielmolekül gerichtet. Auch alle anderen Medikamente, wenn man sie denn hätte, würden genauso zu spät kommen. 
Das Amyloid löst ganz klar die Krankheit aus, allerdings extrem früh. Wir stellen dies immer als Kaskadenmodell bzw. Wasserfallmodell dar, wo das Amyloid ganz oben sitzt, praktisch da, wo das Wasser gerade runterkippt. Wahrscheinlich ist das Wasserfallmodell jedoch ganz anders darzustellen und zwar eher als sehr langer Fluss. Vielleicht ist das Amyloid sozusagen schon an der Quelle und erst 100 Kilometer später kommt der Wasserfall, wonach die erste Schädigung entsteht.
Das heißt, wir müssten viel, viel früher mit der Therapie anfangen. Es wird derzeit geplant so etwas bei sehr jungen Patienten mit Alzheimer verursachenden Genveränderungen, im Alter von 18 Jahren, zu untersuchen. Diese Patienten leiden unter familiär vererbten Alzheimer, weswegen man eben weiß, dass sie ganz sicher Alzheimer bekommen. Hier soll nun eine prophylaktische Studie durchgeführt werden.
 
In den letzten Jahren sind mehrere vielversprechende Antikörper in verschiedenen Studien gescheitert. Was macht es so schwer eine Therapie gegen Alzheimer zu entwickeln?
 
Es ist immer das gleiche Problem: Man ist zu spät dran. Und ein weiteres Problem ist, dass bei der Verfolgung in den klinischen Studien eine Demenzentwicklung über 1 bis 1,5 Jahre verfolgt wird. Hierbei ist der Sprung nicht so gewaltig. Daher ist die Frage, ob man in diesen kurzen Zeiträumen wirklich aussagekräftige Ergebnisse erwarten kann. Außerdem muss ich auch hier nochmals betonen: Es wurden nie verlässliche Biomarker gemessen, um zu zeigen, dass die Zerstörung im Gehirn aufgehalten wird. Das muss jetzt unbedingt geschehen. 

Gibt es bereits wieder Hoffnung auf einen neuen Therapieansatz?

Im Moment gibt es mal wieder einen großen Hype. Man glaubt, dass die Modulierung der Neuroinflammation (Entzündung im Gehirn) ein guter Weg sei. Wir arbeiten hier im Labor seit Jahren mit Hochdruck daran. Wenn wir denn wirklich Ansatzpunkte finden, welche die Entzündungszellen im Gehirn modulieren können, wird das allerdings nicht ausreichen, um die Krankheit zu heilen. Aber es könnte ein Zusatzmedikament sein, mit dem man primäre Effekte von anderen Medikamenten, wie zum Beispiel eines Antikörpers, verstärken kann. Aber man darf nicht vergessen, dass die Aktivierung dieser Entzündungszellen im Gehirn von genetisch vererbten Alzheimer Patienten auch bereits 5 bis 7 Jahre vor Beginn der Erkrankung stattfindet. Also auch hier muss man extrem früh mit einer Therapie beginnen - alles andere ist und bleibt eine Illusion.  Ich glaube wir müssen uns darauf einstellen, dass egal welcher Therapieansatz gewählt wird, alle Behandlungsstrategien extrem früh einsetzen müssen. Wir brauchen also neue Formen der Diagnostik um ein Alzheimerrisiko möglichst früh feststellen zu können.

Interview mit Prof. Dr. Dr. h.c. Christian Haass (Textfassung Carina Lehmer)

Letzte Änderung: 16.05.2019